Описание

Перьета (Perjeta)

Международное название:

Пертузумаб (Pertuzumab)

Клинико-фармакологическая группа: противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Основные физико-химические характеристики: концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или слегка коричневатого цвета жидкости.

Действие лекарства

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат. Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проникает через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

Приблизительно у 6.2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антимоноклональные антитела (АТА). Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 3.07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и V_d в равновесном состоянии свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

T_1/2 приблизительно равен 17.2 сут. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.239 л/сут и не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК<30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов почечной недостаточностью средней и тяжелой степени ограничены.

Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

В комбинации с трастузумабом и химиотерапией при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%.
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
• Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент
• назначения препарата Перьета, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м .
• Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью

Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; при нарушениях функции почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Способ применения и дозы

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на опухоле­вую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Лечение препаратом Перьета следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат Перьета вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внут­ривенно струйно или болюсно нельзя!

Режим дозирования

Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если пер­вая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 минут.

Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60 минутной внутривен­ной капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддержива­ющая доза 420 мг в виде 30-60 минутной инфузии.

Трастузумаб

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуется следующий режим дозирования: нагрузочная доза — 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфу­зии; поддерживающая доза — 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной капель­ной инфузии в течение 30-90 минут.

Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.

Доцетаксел

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза до-цетаксела составляет 75 мг/м в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м в последующих циклах. Препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел должны применяться только последовательно. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любой после­довательности. После каждой инфузии препарата Перьета и до момента введения трастузумаба или доцетаксела рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 минут. Доцетаксел рекомендуется вводить после введения и препарата Перьета, и трастузумаба.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел применяются до проведения хирургической операции согласно описанному выше режиму дозирования. Применение препарата Перье­та , трастузумаба и доцетаксела показано в составе одной из следующих схем лечения раннего рака молочной железы:

4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (ФЭЦ);
3 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
6 циклов терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в комбина­ции с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендо­вано).
Длительность лечения

Метастатический рак молочной железы

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета следует прекратить.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препарат Перьета следует вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в рамках лечения раннего рака молочной железы. Безопасность препарата при применении на протяжении более 6 циклов в качестве неоадъювантной терапии рака молочной железы не установлена.

После хирургического вмешательства следует продолжать терапию трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии трастузумабом составит 1 год. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать одновременное применение препарата Перьета с антрациклинами. Безопасность препарата Перьета в составе схемы лечения, содержащей доксорубицин, не установлена.

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении пертузумаба составил менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60 минутной внутривенной ка­пельной инфузии, не ожидая следующего планового введения.

Если перерыв во введении пертузумаба составил 6 недель и более, следует ввести препа­рат в начальной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной инфузии.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Перьета не рекомендуется. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Препарат Перьета следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение метастатического рака молочной железы препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или раз­вития неприемлемой токсичности.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы доцетаксела и других препаратов для хи­миотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препара­тов.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета и трастузумаба должно быть приостановлено как минимум на 3 недели в следующих случаях:

— снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;

— значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или же 40-45% при снижении на <10% по отноше­нию к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение препаратом Перьета и трастузумабом следует отме­нить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превосходит риск.

Инфузиониые реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Инфузию следует прервать немедленно в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов и у пациентов старческого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузии

Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что вы используете препарат Перьета.

Внимание! Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета.

Препарат Перьета следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Перьета не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования. Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.

Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Побочное действие
При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета.

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в качестве терапии метастатического рака молочной железы, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяже­сти по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточ­ность).

После отмены доцетаксела нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%), за исключением диареи (28.1%), сыпи (18.3%), инфекций верхних дыхательных путей (18.3%), головной боли (17%), назофарингита (17%), зуда (13.7%), повышенной утомляемости (13.4%), астении (13.4%), тошноты (12.7%) и артралгии (11.4%).

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

В случае если препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом приме­нялся в течение 4 предоперационных циклов с последующими 3 постоперационными цик­лами терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были алопеция и нейтропения. Наиболее частой (>10%) нежелательной реакцией 3-4-й степени тяжести была нейтропения.

В случае если препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом приме­нялся в течение 3 предоперационных циклов после проведения 3 предоперационных цик­лов терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были диарея, тошнота и алопеция. Наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести были нейтропения и лейкопения.

В случае если препарат Перьета применялся в комбинации с трастузумабом, доцетаксе­лом и карбоплатином в течение 6 предоперационных циклов, наиболее частыми нежелательными реакциями (>50%) были диарея и алопеция. Наиболее частыми (>10%) нежела­тельными реакциями 3-4-й степени тяжести были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения и диарея.

Метастатический рак молочной железы и неоадъювантная терапия рака молочной же­лезы

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препа­рата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом раке молочной железы и в исследованиях препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы. По­скольку препарат Перьета использовался в комбинации с трастузумабом и химиотера­певтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — гиперчувствитель­ность/анафилактические реакции, инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто — головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка; нечасто -застойная сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка, плевральный выпот; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, пато­логия ногтей; часто — зуд, сухость кожи, паронихий.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия,артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локали­зации, повышение температуры тела, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит); часто — озноб.

Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и частота симптоматической ДЛЖ на фоне применения препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6.6% и 1.5%, соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8.6% и 1.8%, соответ­ственно).

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7.5% и 1.9%, соответственно). При применении только препарата Перьета и трастузумаба зарегистри­рован случай развития симптоматической ДЛЖ (застойная сердечная недостаточность). На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии ФЭЦ, ча­стота ДЛЖ составила 9.3%, а частота симптоматической ДЛЖ — 1.3%. На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6.6%, а частота симптоматической ДЛЖ состави­ла 1.3%.

Инфузионные реакции

Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реак­ции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препа­рата Перьета большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1.0%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышен­ная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.

После одновременного (в один день) введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1.0%) инфузионными ре­акциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.

На фоне неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы наблюдались сходные инфузионные реакции, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного введения трастузу­маба и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения препарата Перьета, трасту­зумаба и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что яв­ления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела. На фоне неоадъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности\анафилаксии была сходной.

Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией. Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии в ходе неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплати-ном составила 13.2%, при этом у 2.6% пациентов наблюдались реакции 3-4 степени тяже­сти по классификации NCI-CTCAE (версия 3).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы, что согласуется с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Режим дозирования

До начала лечения препаратом Перьета™ необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования.

Препарат Перьета™ вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.

Перьета™: нагрузочная доза — 840 мг в виде в/в капельной инфузии в течение 60 мин. Далее через 3 недели и каждые 3 недели препарат вводят в поддерживающей дозе 420 мг в виде в/в капельной инфузии в течение 30-60 мин.

Трастузумаб: при применении в комбинации с препаратом Перьета™ нагрузочная доза трастузумаба — 8 мг/кг массы тела в виде в/в капельной инфузии в течение 90 мин; поддерживающая доза — 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин. Поддерживающую дозу вводят через 3 недели после нагрузочной.

Доцетаксел: при применении в комбинации с препаратом Перьета™ рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде в/в инфузии, после этого препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м2 в последующих циклах.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета™ следует прекратить.

Если пропуск в плановом введении пертузумаба составил менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60 минутной внутривенной капельной инфузии, не ожидая следующего планового введения.

Если перерыв во введении пертузумаба составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной инфузии.

Коррекция доз

Снижение дозы препарата Перьета™ не рекомендуется.

Препарат Перьета™ следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Указания по модификации дозы доцетаксела представлены в инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета™ и трастузумаба должно быть приостановлено как минимум на 3 недели в следующих случаях:

— снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;

— значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или 40-45% при снижении на <10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превосходит риск.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Инфузию следует прервать немедленно при развитии серьезной реакции гиперчувствительности.

Особые указания по дозированию

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Препарат Перьета™ несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета™. Препарат Перьета™ следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида. Препарат Перьета™ нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета™ совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Перьета™ не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.

Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3.36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1.68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Передозировка

Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Признаков фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета и трастзумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не выявлено.

Совместимость

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета®.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Лекарственное взаимодействие

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.

Совместимость

Препарат Перьета^® не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета^®.

Препарат Перьета^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Условия отпуска из аптек 
Препарат отпускается по рецепту.Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C.

Срок годности
Срок годности – 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.