Описание

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6–0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

Механизм действия. В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсорбция быстрая. C_max дазатиниба наблюдалась через 0,5–3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5–6 ч.

При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира — на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение. Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг ¹⁴С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь ¹⁴С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями C_max и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Побочные действия

У большинства пациентов побочные явления были преходящими. Лечение препаратом Спрайсел^® было прекращено из-за побочных реакций у 5% пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, 15% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, 16% — в фазе акселерации хронического миелолейкоза, 15% — в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза; 8% — в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и 8% — в фазе острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой.

Побочные явления при применении препарата Спрайсел^® представлены по частоте их регистрации: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто — сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто — фебрильная нейтропения, панцитопения; редко — эритробластопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Нарушения метаболизма: часто — анорексия, нарушение аппетита; нечасто — гиперурикемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто — беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко — судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, сухость глаз; нечасто — конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — вертиго.

Со стороны ССС: очень часто — кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто — приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто — удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в т.ч. с летальным исходом); редко — легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — плевральный выпот, одышка; часто — кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто — бронхиальная астма, бронхоспазм; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто — дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко — желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто — кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — мышечно-скелетная боль, часто — артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто — скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко — тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, нарушение менструального цикла.

Прочие: очень часто — задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто — генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в т.ч.конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто — недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.

Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.

Со стороны ССС: фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в т.ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей: тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Спрайсел^®

При температуре 15–30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Спрайсел^®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.